Altérer la transcription et traduction pour survivre aux antibiotiques : le rôle d’une alarmone élucidé

Les antibiotiques de la famille de la pénicilline (bêta-lactamines) sont utilisés depuis les années 1940 et sont toujours les plus utilisés pour le traitement des maladies infectieuses bactériennes. La cible des bêta-lactamines est la synthèse de la paroi bactérienne, un élément essentiel à la survie des bactéries.

L'équipe Structures bactériennes impliquées dans la modulation de la résistance aux antibiotiques a utilisé la bactérie modèle Escherichia coli pour mieux comprendre les effets de ces antibiotiques sur la physiologie de la bactérie. Une souche capable non seulement de survivre mais également de croitre en présence de ces antibiotiques a d'abord été construit. Ceci nécessite la production d’une petite molécule appelée alarmone, le (p)ppGpp.

Le rôle de l’alarmone a été étudiée depuis de nombreuses années dans différents contextes (formation de biofilm, réponse à la carence nutritive), mais son rôle dans le contexte de la résistance aux bêta-lactamines était inconnu. Des approches de génétique bactérienne (CRISPR-interférent) combinées à des approches biochimiques (analyse de la structure de la paroi par spectrométrie de masse) ont donc été utilisées pour élucider le rôle de cette alarmone dans la résistance.

Il a été ainsi montré que la production de l’alarmone se limite à une modulation de l’expression des gènes de la bactérie qui ne se traduit pas par une modification de la synthèse de la paroi bactérienne bien que cette synthèse soit la cible des bêta-lactamines. En fait, ces antibiotiques, en se fixant sur leurs cibles, induisent un emballement du métabolisme contribuant à la mort cellulaire. Pour survivre à cet emballement, la bactérie utilise les effets de l’alarmone sur l’expression des gènes comme un frein métabolique.

Ces résultats suggèrent que les bêta-lactamines peuvent être potentialisées en utilisant des molécules qui favoriseraient cet emballement métabolique en bloquant l’action de l’alarmone. Dans un contexte où l’antibiorésistance est un enjeu de santé public, la compréhension du mode d’action de ces médicaments ouvre des perspectives sur le développement de molécules partenaires qui seront efficaces contre les infections dues à des souches multirésistantes.

Références : Voedts, H., Anoyatis-Pelé, C., Langella, O., Rusconi, F., Hugonnet, J., & Arthur, M. (2024b). (p)ppGpp modifies RNAP function to confer β-lactam resistance in a peptidoglycan-independent manner. Nature Microbiology. https://doi.org/10.1038/s41564-024-01609-w