La régulation épigénétique d’une maladie auto-immune de l’ADN

Au sein de chacune de nos cellules, comme celles de la plupart des êtres vivants, l’ADN contient de nombreuses séquences d’éléments transposables (50% chez l’homme et plus de 80% chez certaines plantes). Ces séquences sont autonomes et sont  capables de se déplacer et d’envahir le génome. Cette mobilisation est souvent délétère car elle peut conduire à l’inactivation de gènes importants. L’activité des éléments transposables est régulée par des petits ARN non-codants associés à des protéines dédiées, les protéines Argonaute.

La production de ces petits ARN (transcription) trouve son origine dans des régions du génome constituées de reliquats de séquences d’éléments transposables appelés piRNA clusters. La structure chromatinienne des piRNA clusters est très importante pour la détermination de leur identité. En manipulant une enzyme appelée Kdm3, dont l’action consiste à modifier la chromatine, nous montrons, chez la Drosophile, que certaines régions du génome contenant des gènes peuvent devenir des piRNA clusters et ainsi produire des petits ARN non-codants dirigés contre ces gènes.

Ces petits ARN produits dans les gonades des femelles drosophile sont hérités dans la descendance. Les embryons issus de ces femelles mutantes n’éclosent pas et présentent des défauts de développement. Les gènes correspondants aux petits ARN non-codants anormaux et hérités maternellement sont inactivés. Par analogie avec les maladies auto-immunes, ces petits ARN ont été appelés ARN “auto-immuns”.

Notre étude a donc permis de mettre en évidence l’existence de régions génomiques ayant tous les prérequis pour être producteurs de petits ARN régulateurs dans les ovaires et que Kdm3 est un gardien majeur de l’intégrité de l’expression des génomes en contrôlant l’état de condensation de la chromatine.

Ce modèle résume comment la modification des marques de chromatine dans les ovaires de femelles mutantes pour Kdm3 conduit à la production de petits ARN régulateurs anormaux à partir de régions codant pour des gènes. L'héritage maternel de ces petits ARN “auto-immuns” conduit à des problèmes de développement embryonnaire ressemblant à des pertes de fonction des gènes correspondants dans la descendance.