Les modifications d’ARN modulent la morphologie et la fonction des neurones

La plupart des ARN dans le monde du vivant contiennent des modifications chimiques déposées par des enzymes souvent conservées au cours de l’évolution. La présence de ces modifications sur des sites spécifiques des ARN de transfert (ARNt), ainsi que les enzymes responsables de leur dépôt sont étudiées depuis des décennies à travers le monde du vivant. Ces modifications sont d’autant plus cruciales pour les ARNt du fait de leur rôle central dans le décodage du code génétique au cours de la synthèse des protéines. Des mutations de la 2’-O-methyltransferase FTSJ1 sont à l’origine d’un cas rare de déficience intellectuelle causant aussi bien des altérations cognitives, que des troubles comportementaux et sociaux.

Dans le but de comprendre le rôle de FTSJ1 dans le développement de la déficience intellectuelle, les chercheurs ont examiné les niveaux d’expression des gènes de cellules provenant du sang de patients en comparant avec des cellules d’individus sains. Ces analyses ont permis de révéler de nombreux gènes dérégulés dans les cellules de patients, dont plusieurs impliqués dans le morphogenèse du neural comme le gène BTBD3, impliqué dans le développement du néocortex chez la souris.

Des analyses des populations de petits ARN régulateurs ont également été réalisées sur ces mêmes cellules, et ont montré une dérégulation de plusieurs petits ARN régulateurs impliqués dans plusieurs processus pathologiques. Ces résultats  démontrent un rôle de FTSJ1 dans la régulation de l’expression des gènes.

Les chercheurs ont effectué des expériences de marquage de neurones en culture dérivées de cellules humaines de la peau, en collaboration avec une équipe de l’institut du cerveau de Paris. Ils ont observé que les cellules pour lesquelles FTSJ1 a été inhibé présentent une structure altérée et un grand nombre d’épines dendritiques en comparaison avec des cellules témoin. Ces épines surnuméraires peuvent causer une  désorganisation des réseaux synaptiques, observation faite également dans d’autres cas de déficience intellectuelle.

L’équipe a fait le lien entre la perte de FTSJ1 chez la drosophile et une altération de la morphologie des jonctions neuromusculaires. De plus, une diminution significative de la mémoire à long terme a été observée chez les mutants FTSJ1 de drosophile.

En définitive, ces résultats montrent que FTSJ1 régule l’expression de gènes liés au développement du cerveau, et module la morphologie des neurones chez l’homme et la drosophile. Sur le long terme, ces résultats pourraient aider à mieux comprendre les mécanismes moléculaires liés au développement de la déficience intellectuelle, et potentiellement améliorer les conditions de diagnostic et pronostic en utilisant les petits ARN dérégulés chez les patients comme biomarqueurs, comme miR-181a-5p de par sa présence anormalement élevée dans les cellules du sang des patients portant une mutation dans le gène FTSJ1.

Référence
Brazane M*, Dimitrova DG*, Pigeon J, Paolantoni C, Ye T, Marchand V, Da Silva B, Schaefer E, Angelova MT, Stark Z, Delatycki M, Dudding-Byth T, Gecz J, Plaçais PY, Teysset L, Préat T, Piton A, Hassan BA, Roignant JY, Motorin Y, Carré C. The ribose methylation enzyme FTSJ1 has a conserved role in neuron morphology and learning performance. Life Sci Alliance. 2023 Jan 31;6(4):e202201877. doi: 10.26508/lsa.202201877. PMID: 36720500; PMCID: PMC9889914. (*Authors contributed equally).